Warum Drogen teuer sind: Das ist die Wissenschaft, dumm.

Dies ist Teil 1 einer Reihe von Beiträgen, die sich mit den grundlegenden wissenschaftlichen Herausforderungen der Wirkstoffforschung befassen. Oft hört man Leute, warum Drogen teuer sind: die gierigen Pharmaunternehmen, das Patentsystem, die Regierung und der Kapitalismus.

Dies ist Teil 1 einer Reihe von Beiträgen, die sich mit den grundlegenden wissenschaftlichen Herausforderungen der Wirkstoffforschung befassen. Hier sind die anderen Teile: 2

Oft hört man Leute, warum Drogen teuer sind: die gierigen Pharmaunternehmen, das Patentsystem, die Regierung und der Kapitalismus. Alle diese Faktoren tragen dazu bei, den Preis eines Arzneimittels zu erhöhen, wobei ein sehr wichtiger Faktor oft völlig außer Acht gelassen wird: Drogen sind teuer, weil die Wissenschaft der Wirkstoffforschung hart ist. Und es wird immer schwieriger. Tatsächlich rein a wissenschaftlich Auf diesem Niveau wird die Einnahme eines Medikaments von der ersten Entdeckung bis zum Markt als schwieriger angesehen, als einen Mann auf den Mond zu setzen, und es gibt mehr als nur eine Spur von Wahrheit zu dieser Behauptung. In dieser Reihe von Beiträgen werde ich versuchen, einige der rein wissenschaftlichen Herausforderungen aufzuzeigen, die mit der Entdeckung neuer Arzneimittel verbunden sind. Ich hoffe, dass Laien dadurch ein wenig besser einschätzen können, warum die Kosten für Drogen nicht alles mit Profit und Macht und viel mit wissenschaftlicher Ignoranz und Schwierigkeiten zu tun haben. Als einer der führenden Wissenschaftler, die ich kenne, ist mir bekannt, "Drogen sind nicht teuer, weil wir böse sind, sie sind teuer, weil wir dumm sind."

Ich könnte diesen Posten hier beenden, indem ich einen einfachen, vorherrschenden Grund angibt, warum die Wissenschaft der Wirkstoffforschung so schmerzhaft ist: Das liegt daran, dass die Biologie komplex ist. Der zweite Grund ist, dass es sich um ein klassisches Optimierungsproblem mit mehreren Variablen handelt, mit der Ausnahme, dass die zu optimierenden Variablen ein sehr schlecht verstandenes, komplexes und unvorhersehbares System betreffen.

Die längere Antwort wird interessanter. Die einfache Tatsache ist, dass wir die Funktionsweise biologischer Systeme - in diesem Fall des menschlichen Körpers - immer noch nicht in einem Ausmaß ermittelt haben, in dem wir ihre Krankheiten mit kleinen organischen Molekülen rational und vorhersehbar modifizieren, lindern oder heilen können. Dass wir dies in ungewöhnlichem Maße erreichen konnten, ist eine Hommage an den menschlichen Einfallsreichtum und an das gute Glück. Aber es ist noch ein weiter Weg. Es gibt sehr wenige Krankheiten, bei denen wir wirklich Medikamente haben, die fast immer wirksam sind und wenig bis keine Nebenwirkungen haben. Die wichtigsten Krankheiten wie Krebs und Alzheimer sind nach wie vor Probleme, nach Lösungen zu suchen, und selbst nach einem Jahrhundert außergewöhnlicher Fortschritte in Biologie, Chemie und Medizin scheinen die Lösungen noch weit entfernt zu sein.

Das ist der einfache Grund, warum es schwierig ist, Drogen zu entdecken. weil wir es mit einem biologischen System zu tun haben, das unserem rationalen Verständnis immer noch entgeht, und weil wir versuchen, ein Molekül zu konstruieren, das dieses unvollständig verstandene System stört, und das auch, während es gezwungen ist, mehrere Beschränkungen zu erfüllen. Es ist als ob man gebeten wurde, eine schwarze Katze im Dunkeln zu finden, mit der zusätzlichen Einschränkung, dass einer Ihrer Füße an Ihrem Kopf befestigt ist und Sie nur drei Versuche erhalten.

Der Rest dieser Serie wird einer Diskussion spezifischer Faktoren gewidmet, die zu diesem Unverständnis beitragen. Das Ziel besteht nicht darin, alle möglichen Komplikationen bei der Entdeckung neuer Medikamente aufzulisten, sondern die wichtigsten Herausforderungen zu beschreiben, denen sich die Drogenwissenschaftler auf einem sehr grundlegenden Niveau stellen müssen, von denen einige seit Jahrzehnten bekannt sind und noch immer nicht umgangen werden. Es ist die Tatsache, dass wir auch im Grunde noch im Dunkeln tappen. Dies zwingt uns dazu, oft Dinge einfach auszuprobieren, uns durch ungeschickte Edison'sche Prozesse und Irrtümer durch den Prozess zu navigieren, hundert Ansätze zu versuchen, bevor eine gefunden wird, die Erfolg hat. Wenn es ein Wort geben kann, das auf den gesamten Wirkstoffentdeckungs- und -entwicklungsprozess angewendet werden kann, ist dies "Abreibung"; Etwa 95% der Kandidaten, die an klinischen Studien teilnehmen, scheitern meistens an mangelnder Wirksamkeit, gefolgt von inakzeptablen Nebenwirkungen. Wie wir sehen werden, ist es sehr schwer, einen dieser Parameter zu Beginn vorherzusagen. Kein Wunder, dass die Entdeckung von Medikamenten teuer ist.

Um die wissenschaftlichen Herausforderungen zu schätzen, mit denen Drogenkonstrukteure konfrontiert sind, ist es wichtig, auf grundlegender Ebene zu verstehen, wie Drogen funktionieren. Bei fast allen Medikamenten handelt es sich um sogenannte "kleine Moleküle", dh um kleine organische Verbindungen wie Aspirin mit einigen Dutzend Atomen, Bindungen und Ringe wie Benzolringe. Vor kurzem gab es ein Wiederaufleben von "großen Molekülen" wie Antikörpern, aber im Moment werden wir uns auf kleine Moleküle konzentrieren. Für die Zwecke dieser Diskussion kann der Mechanismus der niedermolekularen Wirkstoffe auf eine Aussage reduziert werden: Medikamente wirken, indem sie an Proteine ​​binden und ihre Funktion verändern. Wie wir alle wissen, sind Proteine ​​die Arbeitstiere lebender Systeme, die jede einzelne wichtige Funktion erfüllen, von Wachstum und Reparatur bis hin zu Reaktion und Angriff. Unabhängig von dem physiologischen Prozess, von dem Sie sprechen, von der Einleitung einer Immunreaktion bis hin zum Denken kreativer Gedanken, wird es eine Handvoll Schlüsselproteine ​​geben, die an der Vermittlung dieser Reaktion beteiligt sind. Es ist nicht überraschend, dass ein feines Gleichgewicht zwischen den Aktivitäten von Hunderttausenden von Proteinen im Körper für eine gute Gesundheit notwendig ist, und ebenso wenig überraschend führt jeder Zusammenbruch in diesem Gleichgewicht zu Krankheiten. Während theoretisch das gesamte Proteinnetzwerk im menschlichen Körper in irgendeiner Weise in einem Krankheitszustand (ein Problem, das für die Disziplin der Systembiologie von großem Interesse ist) gestört wird, ist dies für Medikamentenentwickler zum Glück eine Handvoll Schlüsselproteine das sind die größten Schurkenspieler bei jeder Krankheit.

Abhängig von der Erkrankung kann das Protein auf verschiedene Weise gestört sein. Bei Krebs gibt es zum Beispiel typischerweise eine Überproduktion von Proteinen, die am Zellwachstum beteiligt sind. Es kann auch eine Unterproduktion von Proteinen geben, die an der Verlangsamung des Zellwachstums beteiligt sind. Dies geschieht meistens durch Mutationen der Struktur der Proteine, eine unglückliche Nebenwirkung der Wunder der Evolution, die ein natürlicher Teil der Zellteilung ist. Tatsächlich ist die Überproduktion spezifischer Proteine ​​bei den meisten Hauptkrankheiten eine häufige Determinante. Die Lösung klingt dann einfach: Entdecken Sie ein kleines Molekül, das an solche Proteine ​​bindet und diese blockiert, was im Drogenkonsum der Medikamentenentdeckung als "Angriffspunkte" für Medikamente gelten würde.

Aber hier beginnen unsere Probleme. Erstens erfordert es viel Schlüpferei und mühsame biochemische und genetische Experimente, um herauszufinden, ob ein bestimmtes Protein tatsächlich zu einer Krankheit beiträgt. Einer der Hauptgründe für das Scheitern von Medikamenten in klinischen Studien ist, dass das Protein, auf das das Medikament abzielt, nicht besonders wichtig für die Krankheit ist, insbesondere in großen Bevölkerungsgruppen. Es gibt verschiedene Möglichkeiten, die Relevanz eines Proteins für einen bestimmten Krankheitszustand zu untersuchen. Manchmal kommen zufällige Hinweise aus natürlichen genetischen Experimenten in menschlichen Populationen, in denen die Auswirkungen zufälliger Mutationen in diesem Protein beobachtet werden können; Zum Beispiel ist eines der heißesten Ziele bei Herzkrankheiten das Protein PCSK9, dessen Bedeutung zum Teil durch die Entdeckung eines jungen Aerobic-Trainers in Texas mit Mutationen im Protein und unglaublich niedrigen Cholesterinspiegeln erreicht wurde. Aber solche Fälle sind selten; Wissenschaftler müssen die Funktion eines Proteins mit Hilfe der Gentechnik künstlich zum Schweigen bringen, um herauszufinden, ob es tatsächlich zu einem bestimmten Krankheitszustand oder einem Mangel an Krankheiten beiträgt.

Aber selbst wenn die Rolle des Proteins bei der Entstehung von Krankheiten etabliert ist, kann nicht jedes Protein tatsächlich an ein synthetisches kleines Molekül binden und von diesem moduliert werden, aus dem einfachen Grund, dass die Evolution absolut keinen Grund hatte, dies zu tun. Beispielsweise bindet der Herzmedikament-Lipitor (Atorvastatin) an ein Protein, das als Hydroxymethyl-Glutaryl-Coenzym-A- (HMG-CoA) -Reduktase bezeichnet wird, ein Schlüsselprotein, das an den Anfangsschritten der Cholesterinsynthese beteiligt ist. Cholesterin ist eines der wichtigsten strukturellen und signalgebenden Moleküle, die in lebenden Systemen vorkommen. Die Produktionslinie von Proteinen und Genen für deren Herstellung wurde vor Milliarden von Jahren durch Evolution geschaffen. Es gab keinen plausiblen Grund, warum die natürliche Selektion die HMG-CoA-Reduktase zur Bindung eines Bestsellers, der eine Milliarde Jahre später auf dem Markt erschien, hätte entwickeln sollen. Und doch sind wir hier, Begünstigte des Einfallsreichtums von Chemikern und der Natur, ein Medikament zu besitzen, das als das wichtigste Herzkrankheitsmedikament in der Geschichte gilt.

HMG-CoA-Reduktase bindet Lipitor, aber viele andere Proteine ​​nicht. Die Bindung von HMG-CoA-Reduktase an Lipitor macht es "tropfbar". Viele andere Proteine ​​gelten jedoch als "unbesiegbar", und jahrzehntelange Versuche, sie mit kleinen Molekülen zu "behandeln", sind gescheitert. Ein hervorragendes Beispiel ist ein Protein mit dem Namen Ras, das bei einem von fünf Krebsarten mutiert und überproduziert ist (in letzter Zeit hat es jedoch einen vielversprechenden Versuch gegeben, Ras zu medikamentieren, den ich in einem anderen Beitrag beschreiben werde). PCSK9, das oben bereits erwähnt wurde, hat sich bisher auch als unruggable erwiesen. In der Tat ist ein weit verbreiteter Glaube der Ansicht, dass die Entdeckung von Medikamenten derzeit viel schwieriger ist, da die meisten der drogenfähigen Proteine ​​in den 80er und 90er Jahren ausgewählt wurden. Dies ist die sogenannte "low hanging fruit" -Theorie des Drogenabfalls. Es gibt mehrere Gründe, warum ein Protein nicht tropfbar sein kann, aber einer der häufigsten Gründe ist folgender: Drogierbare Proteine ​​haben tiefe, kleine, gut geformte Taschen, die ein kleines Molekül so umschließen können, wie ein Schloss einen Schlüssel hält. Nicht zu lösende Proteine ​​haben dagegen flache Rillen, die sich über einen ausgedehnten Bereich erstrecken; Ein kleines Molekül, das versucht, diese Oberfläche zu binden, sieht sich einer Herausforderung gegenüber, die einem Kletterer gegenübersteht, der versucht, auf einer riesigen Felswand Fuß zu fassen. Es muss jedoch auch daran erinnert werden, dass die Bezeichnung eines Proteins als "nicht zu vernachlässigen" nichts anderes als eine vorläufige Anerkennung von Unwissenheit sein kann; Zukünftige technologische Fortschritte können das Protein möglicherweise tropfbar machen. Ein Protein, von dem gezeigt wird, dass es sowohl eine Hauptkomponente einer Krankheit als auch ein Medikament ist, wird als "validiertes Ziel" bezeichnet, das jetzt reif für die Wirkstoffsuche ist.

In jedem Fall besteht das erste Problem bei der Entdeckung von Medikamenten darin, dass selbst wenn ein bestimmtes Protein an einer bestimmten Krankheit beteiligt ist, dieses möglicherweise nicht drogenfähig ist. Selbst wenn dieses Protein erfolgreich behandelt werden sollte, können auch andere Proteine ​​an dieser Krankheit beteiligt sein, die ihren Funktionsverlust durch Überproduktion ausgleichen kann. Dies geschieht routinemäßig bei Krebs, weshalb Krebspatienten häufig resistent gegen ein bestimmtes Medikament werden. Wenn Sie ein Protein mit einem Medikament blockieren, übernehmen andere Proteine, die ebenfalls mutiert und überexprimiert sind, einen alternativen Weg für einen elektrischen Stromkreis. Dies geschieht auch häufig bei Antibiotika, bei denen Bakterien ein Wirkstoffziel kompensieren können, indem sie andere krankheitserregende Proteine ​​produzieren oder manchmal sogar Proteine, die das Medikament zerstören können. Es ist derzeit nahezu unmöglich, solche alternativen Umverdrahtungen vorherzusagen, ein Faktor, der den Mangel an Vorhersagekraft bei der Wirkstoffsuche erheblich verstärkt.

Damit ist der erste Teil der Serie abgeschlossen. Die Entdeckung von Medikamenten ist aus zwei Gründen schwierig. Es ist schwierig herauszufinden, welche Proteine ​​an einer Krankheit beteiligt sind, und selbst wenn Sie sie finden, sind sie möglicherweise nicht tropfbar und können sich an ein niedermolekulares Medikament binden. Im nächsten Post werden wir sehen, wie wir, wenn wir solche Proteine ​​finden, die Medikamente finden, die auf sie abzielen. Mit anderen Worten, woher kommen Drogen?

Zusammenfassung: Warum ist die Entdeckung von Medikamenten schwierig?

Grund 1: Medikamente wirken durch Modulation der Funktion von Proteinen. Es ist schwierig herauszufinden, welche Proteine ​​an einer Krankheit beteiligt sind. Selbst wenn diese Proteine ​​gefunden werden, ist es schwierig zu wissen, ob ihre Aktivität durch ein niedermolekulares Medikament kontrolliert werden kann.

Referenzen auswählen:

1. Die Suche nach der Heilung - Brent Stockwell (Ein exzellenter Bericht über viele moderne Konzepte in der Wirkstoffforschung, einschließlich Genomik und nicht zu vernichtenden Proteinen)

2. Das Milliarden-Dollar-Molekül - Barry Werth. (Eine rasante Fahrt durch die aufregende und unter Hochdruck stehende Welt eines pharmazeutischen Startups (Vertex), das sich mittlerweile zu einem der innovativsten Pharmaunternehmen der Welt entwickelt hat. Das einzige Buch über die Wirkstoffforschung, das ich kenne, liest sich wie eine Kombination aus Thriller und ein epischer romantischer Roman.)

3. Entdeckung der realen Welt - Robert Rydzewski (Ein knapper und dennoch umfassender Leitfaden zu allen Aspekten der Wissenschaft, Kunst und Wirtschaft der Entdeckung von Arzneimitteln).

Hinweis: Wie in meinem Kommentar unten erwähnt, befasst sich diese Artikelserie mit den wissenschaftlichen Herausforderungen bei der Wirkstoffsuche. Es heißt nicht, dass die Wissenschaft die * einzige * Sache ist, die zu hohen Drogenkosten beiträgt, und die meisten Menschen werden zustimmen, dass auch andere Faktoren wie Marketing und ein verzerrtes Anreizsystem einen erheblichen Beitrag leisten. Nichts davon beeinträchtigt jedoch die Tatsache, dass die Wissenschaft hart ist, und dies versuchen diese Blogbeiträge zu erklären. Daher werde ich es zu schätzen wissen, wenn sich die Kommentare auf die Wissenschaft konzentrieren und nicht auf andere Faktoren.

Die geäußerten Ansichten sind die des Autors und sind nicht notwendigerweise die.

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