Die verlockenden Verbindungen zwischen den Darmmikroben und dem Gehirn - - Verstand - 2020

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Anonim

Neurowissenschaftler untersuchen die Idee, dass intestinale Mikrobiota die Entwicklung und das Verhalten des Gehirns beeinflussen könnten

Fast ein Jahr ist vergangen, seit Rebecca Knickmeyer die Teilnehmer ihrer neuesten Studie zur Entwicklung des Gehirns traf. Knickmeyer, ein Neurowissenschaftler an der School of Medicine der University of North Carolina in Chapel Hill, erwartet, dass sich 30 Neugeborene mit einer Reihe von Verhaltens- und Temperamenttests zu neugierigen, neugierigen Einjährigen entwickeln. Bei einem Test verschwindet die Mutter eines Kindes möglicherweise aus der Testreihe und erscheint dann mit einem Fremden wieder. Ein anderes verblüfft die Unheimlichkeit mit einigen Halloween-Masken. Wenn alles gut geht, sollten die Kinder friedlich schlafen, während ein geräuschvolles Magnetresonanztomographen ihr Gehirn scannt.

„Wir versuchen, auf alles vorbereitet zu sein“, sagt Knickmeyer. "Wir wissen genau, was zu tun ist, wenn Kinder eine Tür für die Tür machen."

Knickmeyer ist aufgeregt, etwas anderes von den Kindern zu sehen - ihre fäkale Mikrobiota, die Ansammlung von Bakterien, Viren und anderen Mikroben, die in ihren Eingeweiden leben. Ihr Projekt (liebevoll als "die Poop-Studie" bezeichnet) ist Teil einer kleinen, aber wachsenden Anstrengung von Neurowissenschaftlern, um zu sehen, ob die Mikroben, die den Säugling im Darm besiedeln, die Entwicklung des Gehirns beeinflussen können.

Das Projekt kommt zu einem entscheidenden Zeitpunkt. Eine wachsende Anzahl von Daten, vorwiegend von Tieren, die unter sterilen, keimfreien Bedingungen gezüchtet wurden, zeigt, dass Mikroben im Darm das Verhalten beeinflussen und die Gehirnphysiologie und Neurochemie beeinflussen können.

Beim Menschen sind die Daten eher begrenzt. Forscher haben Verbindungen zwischen gastrointestinaler Pathologie und psychiatrischen neurologischen Erkrankungen wie Angstzuständen, Depressionen, Autismus, Schizophrenie und neurodegenerativen Erkrankungen gezogen - es handelt sich jedoch nur um Verbindungen.

"Im Allgemeinen ist das Problem der Kausalität in Mikrobiomstudien erheblich", sagt Rob Knight, Mikrobiologe an der University of California, San Diego. „Es ist sehr schwer zu sagen, ob mikrobielle Unterschiede, die Sie im Zusammenhang mit Krankheiten sehen, Ursachen oder Folgen sind.“ Es gibt viele offene Fragen. Hinweise auf die Mechanismen, durch die Darmbakterien mit dem Gehirn interagieren können, beginnen sich zu entwickeln, aber niemand weiß, wie wichtig diese Prozesse für die menschliche Entwicklung und Gesundheit sind.

Dies hat einige Unternehmen der Ergänzungsbranche nicht daran gehindert, zu behaupten, dass Probiotika - Bakterien, die angeblich bei Verdauungsproblemen helfen - das emotionale Wohlbefinden unterstützen können. Pharmafirmen, die nach neuen Führern bei der Behandlung neurologischer Erkrankungen suchen, beginnen, in die Erforschung der Darmmikroben und der von ihnen produzierten Moleküle zu investieren.

Wissenschaftler und Geldgeber suchen nach Klarheit. In den letzten zwei Jahren hat das NIMH (National National Institute of Mental Health) in Bethesda, Maryland, sieben Pilotstudien mit jeweils bis zu einer Million US-Dollar finanziert, um die sogenannte Mikrobiom-Darm-Hirn-Achse (Knickmeyer-Forschung) zu untersuchen ist eine dieser Studien). In diesem Jahr stimmte das US-amerikanische Büro für Marineforschung in Arlington (Virginia) zu, in den nächsten 6–7 Jahren rund 14,5 Millionen US-Dollar in die Arbeit zu investieren, um die Rolle des Darms bei kognitiven Funktionen und Stressreaktionen zu untersuchen. Und die Europäische Union hat 9 Millionen Euro (10,1 Millionen US-Dollar) für ein fünfjähriges Projekt namens MyNewGut bereitgestellt, zwei Hauptziele, die auf die Entwicklung des Gehirns und auf Störungen abzielen.

Die jüngsten Bemühungen zielen darauf ab, über grundlegende Beobachtungen und Korrelationen hinauszugehen - vorläufige Ergebnisse weisen jedoch auf komplexe Antworten hin. Die Forscher beginnen, ein riesiges, vielfältiges System aufzudecken, in dem Darmmikroben das Gehirn durch Hormone, Immunmoleküle und die von ihnen produzierten speziellen Metaboliten beeinflussen.

"Es gibt wahrscheinlich mehr Spekulationen als harte Daten", sagt Knickmeyer. „Es gibt also viele offene Fragen zum Goldstandard für Methoden, die Sie anwenden sollten. Es ist sehr explorativ. “

Darmreaktionen
Es wurde selten angenommen, dass Mikroben und das Gehirn miteinander interagieren, außer in Fällen, in denen Krankheitserreger die Blut-Hirn-Schranke durchdringen - die zelluläre Festung, die das Gehirn vor Infektionen und Entzündungen schützt. In diesem Fall können sie starke Auswirkungen haben: Das Virus, das Tollwut verursacht, löst Aggression, Unruhe und sogar Angst vor Wasser aus. Über Jahrzehnte war die überwiegende Mehrheit der natürlichen Mikroorganismen des Körpers jedoch weitgehend uncharakterisiert, und die Vorstellung, dass sie die Neurobiologie beeinflussen könnte, wurde kaum als Mainstream betrachtet. Das ändert sich langsam.

Studien zu Ausbrüchen in der Gemeinschaft waren ein Schlüssel, um die möglichen Verbindungen zu beleuchten. Im Jahr 2000 verseuchte eine Flut in der kanadischen Stadt Walkerton das Trinkwasser der Stadt mit Krankheitserregern wie Escherichia coli und Campylobacter jejuni . Ungefähr 2.300 Menschen litten an einer schweren Magen-Darm-Infektion, und viele von ihnen entwickelten als direktes Ergebnis ein chronisch reizbares Darmsyndrom (IBS).

Während einer achtjährigen Studie über Bewohner von Walkerton unter Leitung des Gastroenterologen Stephen Collins an der McMaster University in Hamilton (Kanada) stellten die Forscher fest, dass psychologische Probleme wie Depressionen und Angstzustände ein Risikofaktor für persistierende IBS zu sein schienen. Premysl Bercik, ein anderer McMaster-Gastroenterologe, sagt, dieses Zusammenspiel habe faszinierende Fragen ausgelöst. Könnten psychiatrische Symptome durch eine anhaltende Entzündung oder vielleicht durch ein durch Infektion aus dem Gleichgewicht geratenes Mikrobiom ausgelöst werden?

Die McMaster-Gruppe suchte nach Antworten in Mäusen. In einer Studie aus dem Jahr 2011 transplantierte das Team Darm-Mikrobiota zwischen verschiedenen Mäusestämmen und zeigte, dass Verhaltensmerkmale, die für einen Stamm spezifisch sind, zusammen mit den Mikrobiota übertragen wurden. Bercik sagt zum Beispiel, dass "relativ schüchterne" Mäuse mehr Erkundungsverhalten zeigen würden, wenn sie die Mikrobiota abenteuerlicherer Mäuse tragen würden. „Ich finde es überraschend. Die Mikrobiota steuert wirklich den Verhaltensphänotyp des Wirts. Es gibt einen deutlichen Unterschied “, sagt Bercik. Unveröffentlichte Forschungsergebnisse legen nahe, dass die Ausscheidung von Fäkalbakterien vom Menschen sowohl mit IBS als auch mit Angstzuständen und deren Transplantation in Mäuse angstähnliches Verhalten hervorruft, während die Transplantation von Bakterien von gesunden Kontrollmenschen dies nicht tut.

Solche Ergebnisse können mit Skepsis begegnet werden. Im Zuge der Entwicklung des Feldes hätten Mikrobiologen von Verhaltensforschern lernen müssen, dass der Umgang mit Tieren und das Halten von Tieren Dinge wie soziale Hierarchie, Stress und sogar das Mikrobiom beeinflussen können.

Und diese und ähnliche Experimente beginnen mit einem ziemlich unnatürlichen Modell: keimfreie - oder "gnotobiotic" -Mäuse. Diese Tiere werden vom Kaiserschnitt geliefert, um zu verhindern, dass sie Mikroben aufnehmen, die sich in den Geburtskanälen ihrer Mütter befinden. Sie werden dann in sterilen Isolatoren auf autoklavierte Lebensmittel und gefilterte Luft gebracht. Die Tiere lösen sich so von vielen der kommunalen Mikroben, mit denen sich ihre Spezies seit Äonen entwickelt hat.

Der Immunologe Sven Pettersson und der Neurowissenschaftler Rochellys Diaz Heijtz, beide am Karolinska-Institut in Stockholm, zeigten im Jahr 2011, dass keimfreie Mäuse weniger ängstliches Verhalten zeigten als Mäuse, die mit natürlichen, einheimischen Mikroben besiedelt waren. (Weniger Angst ist für ein kleines Säugetier mit vielen Raubtieren evolutionär gesehen nicht immer eine gute Sache.)

Als das Karolinska-Team die Gehirne der Tiere untersuchte, stellten sie fest, dass eine Region in keimfreien Mäusen, das Striatum, einen höheren Umsatz an wichtigen Neurochemikalien aufwies, die mit ängstlichem Verhalten, einschließlich des Neurotransmitters Serotonin, assoziiert sind. Die Studie zeigte auch, dass die Einführung adulter keimfreier Mäuse in herkömmliche, nicht sterile Umgebungen ihr Verhalten nicht normalisiert, die Nachkommen solcher "konventioneller" Mäuse zeigten jedoch eine gewisse Rückkehr zu normalem Verhalten, was auf ein kritisches Fenster während der Mikroben schließen lässt haben ihre stärksten Wirkungen.

Zu dieser Zeit waren viele Forscher von den wachsenden Beweisen fasziniert, die Ergebnisse stammten jedoch hauptsächlich aus anderen Bereichen als den Neurowissenschaften. "Die Gruppen, die daran arbeiten, sind in erster Linie Leute aus dem Bauchbereich, mit denen einige auf Psychologie fokussierte Menschen zusammenarbeiten", sagt Melanie Gareau, Physiologin an der University of California, Davis. "Die Befunde tendierten daher dazu, eher periphere und Verhaltensänderungen als Änderungen des zentralen Nervensystems zu beschreiben."

Die Forschungen von Pettersson und Diaz Heijtz führten jedoch dazu, dass die Forscher die Beobachtungsphänomenologie und die Mechanismen, die das Gehirn beeinflussen, überwinden könnten. Nancy Desmond, eine Programmbeauftragte, die an der Überprüfung des Zuschusses am NIMH beteiligt war, sagt, das Papier habe kurz nach ihrer Veröffentlichung Interesse bei der Förderungsagentur geweckt. 2013 gründete das NIMH einen Studienabschnitt, der der Neurowissenschaftsforschung gewidmet war und auf die Aufklärung der Funktionsmechanismen abzielt Medikamente oder nicht-invasive Behandlungen für psychische Störungen entwickeln.

Judith Eisen, Neurowissenschaftlerin an der University of Oregon in Eugene, erhielt ein Stipendium, um keimfreie Zebrafische zu studieren, deren transparente Embryonen es Forschern ermöglichen, das sich entwickelnde Gehirn leicht zu visualisieren. "Natürlich ist" keimfrei "eine völlig unnatürliche Situation", sagt Eisen. "Es bietet jedoch die Möglichkeit zu erfahren, welche mikrobiellen Funktionen für die Entwicklung eines bestimmten Organs oder Zelltyps wichtig sind."

Chemische Erkundung
Inzwischen begannen Forscher, Wege aufzudecken, wie Bakterien im Darm Signale an das Gehirn weiterleiten können. Pettersson und andere zeigten, dass mikrobielle Metaboliten in erwachsenen Mäusen die grundlegende Physiologie der Blut-Hirn-Schranke beeinflussen. Darmmikroben zerlegen komplexe Kohlenhydrate in kurzkettige Fettsäuren mit einer Reihe von Wirkungen: Das Fettsäurebutyrat stärkt beispielsweise die Blut-Hirn-Schranke, indem es die Verbindungen zwischen den Zellen festigt (siehe 'Die Darm-Gehirn-Achse').

Neuere Studien zeigen auch, dass Darmmikroben die Neurotransmitter-Spiegel direkt verändern, wodurch sie möglicherweise mit Neuronen kommunizieren können. Zum Beispiel veröffentlichte Elaine Hsiao, eine Biologin an der University of California in Los Angeles, in diesem Jahr Untersuchungen, in denen untersucht wurde, wie bestimmte Metaboliten aus Darmmikroben die Serotoninproduktion in den Zellen des Dickdarms fördern - ein faszinierender Befund, da einige Antidepressiva durch die Förderung wirken Serotonin an den Verbindungen zwischen den Neuronen. Diese Zellen machen bei Mäusen 60% des peripheren Serotonins und beim Menschen mehr als 90% aus.

Wie die Karolinska-Gruppe stellte Hsiao fest, dass bei keimfreien Mäusen deutlich weniger Serotonin im Blut herumschwebt, und sie zeigte auch, dass die Spiegel wiederhergestellt werden könnten, indem sie in den Darm sporenbildende Bakterien (dominiert durch Bakterien) einführten Clostridium , die kurzkettige Fettsäuren abbauen). Umgekehrt hatten Mäuse mit natürlichen Mikrobiota, wenn sie Antibiotika erhielten, die Serotoninproduktion reduziert. "Zumindest bei diesen Manipulationen ist klar, dass es eine Ursache-Wirkungs-Beziehung gibt", sagt Hsiao.

Es bleibt jedoch unklar, ob diese veränderten Serotoninspiegel im Darm eine Kaskade molekularer Ereignisse auslösen, die sich wiederum auf die Gehirnaktivität auswirken - und ob ähnliche Ereignisse auch beim Menschen stattfinden. "Es wird wichtig sein, frühere Ergebnisse zu replizieren und diese Erkenntnisse in menschliche Bedingungen umzusetzen, um wirklich in die Lehrbücher zu gelangen", sagt Hsiao.

Für John Cryan, einen Neurowissenschaftler am University College Cork in Irland, gibt es wenig zu fragen. Sein Labor hat gezeigt, dass keimfreie Mäuse als Erwachsene mehr Neuronen in einer bestimmten Hirnregion wachsen lassen als herkömmliche Mäuse. Er hat die Darm-Hirn-Achse für Neurowissenschaftler, Psychiatrieforscher und die Öffentlichkeit gefördert. "Wenn Sie sich die harten Neurowissenschaften anschauen, die allein im letzten Jahr entstanden sind, wird gezeigt, dass alle grundlegenden Prozesse, an denen Neurowissenschaftler ihr Leben verbringen, nun alle von Mikroben reguliert werden", sagt er und zeigt auf die Forschung zur Regulierung der Nervenzellen Blut-Hirn-Schranke, Neurogenese bei Mäusen und die Aktivierung von Mikroglia, den immunartigen Zellen, die sich im Gehirn und im Rückenmark befinden.

Auf dem Treffen der Society for Neuroscience 2015 in Chicago, Illinois (USA), planen Cryan und seine Kollegen, Forschungsergebnisse vorzulegen, die zeigen, dass Myelinisierung - die Bildung von Fettummantelungen, die Nervenfasern isolieren - zumindest in einem bestimmten Bereich auch von Darmmikroben beeinflusst werden kann Teil des Gehirns. Unabhängige Arbeiten haben gezeigt, dass keimfreie Mäuse vor einer experimentell induzierten Erkrankung geschützt werden, die der Multiplen Sklerose ähnelt, die durch Demyelinisierung von Nervenfasern gekennzeichnet ist. Mindestens ein Unternehmen, Symbiotix Biotherapies in Boston, Massachusetts, untersucht bereits, ob eines Tages ein Metabolit, der von bestimmten Arten von Darmbakterien produziert wird, verwendet werden könnte, um den Schaden bei Menschen mit Multipler Sklerose einzudämmen.

Ein Wechsel zur Therapie
Tracy Bale, Neurowissenschaftlerin an der University of Pennsylvania in Philadelphia, vermutet, dass einfache Eingriffe des Menschen möglicherweise bereits gerechtfertigt sind. Bale hörte von Cryans Arbeit in der Radiosendung Radiolab vor drei Jahren. Zu dieser Zeit forschte sie über die Plazenta, fragte sich aber, wie Mikroben in ein Modell passen könnten, wie der mütterliche Stress den Nachwuchs beeinflusst.

In diesem Jahr veröffentlichten Forschungsergebnissen hat Bale schwangere Mäuse belastenden Reizen ausgesetzt. Sie stellte fest, dass dies die Spiegel von spürbar reduzierte Lactobacilli in den Vaginas der Mäuse, die die Hauptquelle der Mikroben sind, die den Darm der Nachkommen besiedeln. Diese mikrobiellen Verschiebungen wurden auf vaginal geborene Welpen übertragen, und Bale entdeckte Anzeichen dafür, dass Mikrobiota die Entwicklung des Nervensystems beeinträchtigen könnten, insbesondere bei Männern.

In ihrer Arbeit, die ihre Gruppe auf dem Treffen der Society for Neuroscience vorstellen möchte, hat Bale gezeigt, dass sie durch die Fütterung der vaginalen Mikrobiota von gestressten Mäusen mit in den Kaiserschnitt geborenen Säuglingsmäusen die neurologischen Auswirkungen einer gestressten Mutter rekapitulieren können. Bale und ihre Kollegen forschen jetzt daran, ob sie Mäuse von gestressten Müttern mit der vaginalen Mikrobiota von nicht gestressten Mäusen behandeln können.

Die Arbeit, sagt Bale, hat "sofortige translatorische Effekte". Sie verweist auf ein Projekt, das von Maria Dominguez-Bello, einer Mikrobiologin an der New York University School of Medicine, geleitet wurde, bei der Babys, die mittels Kaiserschnitt geboren wurden, mit Gaze aus der Vagina ihrer Mütter auf Mund und Haut gestrichen werden. Ihr Team möchte herausfinden, ob diese Nachkommen mit Mikrobiota enden, die Babys ähnlich sind, die vaginal geboren wurden. "Es ist kein Standard der Pflege", sagt Bale, "aber ich wette, eines Tages wird es sein."

Viele sind immer noch skeptisch, was den Zusammenhang zwischen Mikroben und Verhalten angeht, und ob dies für die menschliche Gesundheit wichtig sein wird - aber Wissenschaftler scheinen eher geneigt zu sein, die Idee zu unterhalten, als sie es in der Vergangenheit getan haben. Im Jahr 2007 schlug beispielsweise Francis Collins, heute Direktor der US-amerikanischen National Institutes of Health, vor, dass das Human Microbiome Project, eine groß angelegte Studie über die Mikroben, die Menschen besiedeln, dazu beitragen kann, psychische Störungen aufzuklären. "Es überraschte ein paar Leute, die davon ausgegangen waren, dass wir über Dinge sprachen, die eher intestinal als zerebral sind", sagt Collins. "Es war ein kleiner Sprung, aber es wurde vorläufig gesichert."

Förderagenturen unterstützen den aufstrebenden Bereich, der unter anderem die Bereiche Immunologie, Mikrobiologie und Neurowissenschaften umfasst. Das NIMH hat eine Anschubfinanzierung für die Arbeit an Modellsystemen und am Menschen angeboten, um zu prüfen, ob das Gebiet eine substanziellere Investition wert ist. Dies hat bereits mehr Forscher in den Griff bekommen. Das MyNewGut-Projekt in Europa hat eine noch optimistischere Einschätzung des Wertes dieser Forschung und sucht insbesondere nach konkreten diätetischen Empfehlungen, die auf hirnbedingte Störungen abzielen könnten.

Heute stellt Knickmeyers Kleinkinder-Projekt das dar, was sie "eine unordentliche, alles andere als eine Art Probe" nennt. In den Hirnregionen, die Knickmeyer scannt, sind die Amygdala und der präfrontale Kortex von besonderem Interesse. Beide wurden durch Mikrobiota-Manipulationen in Nagetiermodellen beeinflusst.Es ist jedoch eine Herausforderung, diese Daten mit den Dutzenden anderer Maßnahmen des Kindes zusammenzustellen, die sie ergreift. „Die große Frage ist, wie Sie mit all den verwirrenden Faktoren umgehen.“ Die Ernährung der Kinder, das Leben zu Hause und andere Umwelteinflüsse können sich auf ihre Mikrobiota und ihre neurologische Entwicklung auswirken und müssen auseinander genommen werden.

Knickmeyer vermutet, dass das Basteln von Mikroben im menschlichen Darm zur Behandlung psychischer Störungen aus anderen Gründen scheitern könnte. Nehmen Sie zum Beispiel an, wie Mikroben mit dem menschlichen Genom interagieren könnten. Selbst wenn Wissenschaftler die therapeutische Version eines "Gold-Cadillac of microbiota" finden sollten, weist sie darauf hin: "Vielleicht lehnt Ihr Körper dies ab und kehrt zurück zur Grundlinie, weil Ihre eigenen Gene bestimmte Arten von Bakterien fördern." Es gibt noch viel mehr zu entdecken , Sie sagt. „Ich bin immer überrascht. Es ist sehr offen. Es ist ein bisschen wie ein wilder Westen da draußen. “